医学院李海涛课题组连续发文首次揭示组蛋白巴

2020-03-12 00:00 来源:未知

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医学院李海涛课题组连续发文首次揭示组蛋白巴豆酰化特异识别机制


清华新闻网4月23日电 近日,清华大学医学院李海涛研究团队在国际知名学术期刊《分子细胞》和《细胞研究》分别发表题为“AF9 YEATS结构域在分子层面偶联组蛋白巴豆酰化修饰和活跃转录”和“YEATS2是一个选择性组蛋白巴豆酰化阅读器”的研究论文。两篇文章通过对表观调控因子AF9和YEATS2的结构与功能研究,首次发现YEATS结构域是一类偏好性组蛋白巴豆酰化修饰阅读器,并阐明了该结构域通过特异读取组蛋白巴豆酰化密码促进基因转录的分子细胞机制。

组蛋白翻译后修饰是一类重要的表观遗传调控事件,被认为构成一类“组蛋白密码”,控制着染色质层面的遗传信息解读。近年来,受惠于质谱、修饰特异抗体等技术发展,众多新型组蛋白修饰被不断发现。其中一大类是组蛋白赖氨酸酰基化修饰,如乙酰化、丙酰化、丁酰化、巴豆酰化、2-羟基异丁酰化等。组蛋白赖氨酸巴豆酰化修饰是一类从酵母到人类都保守存在的“组蛋白密码”,它主要分布在活跃基因启动子区,或者潜在增强子区,调控基因表达。自2011年组蛋白巴豆酰化修饰被鉴定出以来,围绕组蛋白巴豆酰化的产生、消除和识别机制研究成为了一个热点。

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左为常见的组蛋白酰基化修饰类型举例;右为YEATS结构域利用“三明治芳香笼”识别组蛋白巴豆酰化修饰。

发表在《分子细胞》杂志上的论文通过系统的定量结合和复合物结构解析等工作首次发现AF9 YEATS结构域是一类组蛋白巴豆酰化偏好型阅读器,其中AF9对组蛋白H3的9、18和27位赖氨酸巴豆酰化的识别能力比相应的乙酰化提高2-3倍;相比之下,同样是组蛋白乙酰化修饰阅读器家族成员的Bromo结构域却并不具备组蛋白巴豆酰化识别偏好性。利用内毒素刺激下的巨噬细胞基因表达体系,结合染色质免疫共沉淀、荧光定量PCR、深度测序等技术,研究人员进一步证实AF9 YEATS依赖的组蛋白巴豆酰化识别可以激发内毒素诱导的炎症应答基因表达。发表在《细胞研究》杂志上的论文,发现YEATS2的YEATS结构域是一个位点特异性的组蛋白H3K27cr阅读器;该结构域对巴豆酰化的识别比乙酰化强约7倍,而且还可以容忍分枝状的H3K27hib修饰。复合物晶体结构解析首次揭示两类YEATS结构域拥有一个保守的末端开放式“芳香三明治”口袋,通过一种“π-芳香环”相互作用实现对巴豆酰酰胺基团的偏好识别。这一识别特征与拥有侧面开放式口袋的Bromo结构域完全不同。有趣的是,在复合物结构中,AF9 和YEATS2所结合的多肽底物走向相反,进而从分子结构层面证实不同YEATS结构域对组蛋白巴豆酰化的识别存在序列特异性。

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李元元博士,李海涛教授和博士生赵诞。

李海涛教授于2010年1月受聘清华大学医学院,主要从事表观遗传调控的分子结构机理研究,在与癌症、白血病等人类疾病密切相关的“组蛋白密码”分子识别与催化方面取得了一系列原创性成果,先后发现并阐明包括PHD、ADD、MBT、Spin/Ssty、PHD-Bromo、Bromo-PWWP、YEATS、BAH等在内的一系列“阅读器”结构域识别组蛋白修饰或其组合的分子机制。目前已在包括《自然》、《细胞》在内的国际权威期刊发表学术论文、综述或图书章节近50篇,其中一作或通讯作者26篇,被同行引用3900多次。上述研究成果是李海涛研究团队继2014年在《细胞》发文首次证明YEATS结构域是一类新型组蛋白乙酰化修饰“阅读器”之后,在表观遗传调控领域的又一重要学术贡献,填补了当前国际上组蛋白巴豆酰化修饰识别机制研究的空白。

两项研究工作是清华大学医学院李海涛实验室、美国洛克菲勒大学C. David Allis实验室、以及美国德克萨斯大学安德森癌症中心石晓冰实验室合作完成的。其中李海涛教授为两篇文章的共同通讯作者;实验室博士后、北京结构生物学高精尖创新中心卓越学者李元元为《分子细胞》论文的共同第一作者;PTN-BBS联合培养项目2011级博士生赵诞为《细胞研究》论文第一作者,2015级博士生管海鹏和2013级博士生赵帅分别为第二和第三作者。上述研究得到国家自然科学基金委重大研究计划、清华大学自主科研计划、生物治疗协同创新中心、北京结构生物学高精尖创新中心、清华-北大生命科学联合中心等资助。衍射数据收集得到上海同步辐射光源BL17U线站的大力支持与协助。

论文链接:http://www.cell.com/molecular-cell/fulltext/S1097-2765(16)30011-9http://dx.doi.org/10.1038/cr.2016.49

供稿:医学院 编辑:文 杰

美国伊利诺伊州芝加哥大学的Yingming Zhao及同事运用蛋白质组学和生物化学方法,在体外培养的细胞中发现了赖氨酸苯甲酰化这种新型组蛋白翻译后修饰。在8月28日在线发表于《自然通讯》的一项报告中,研究人员发现,这种组蛋白标记的沉积会影响细胞的基因表达,从而影响各种代谢相关通路,如胰岛素的分泌。

越来越多的证据表明,饮食不仅能影响人们的身体健康和预期寿命,还可能有助于预防特定疾病,如肥胖、糖尿病、癌症和精神疾病。不过,饮食对人体生理机能的影响机制尚不明确。实现细胞功能修饰的一种潜在方式是通过表观遗传进行调控的。

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