广州生物院在抗前列腺癌药物研究领域取得新进

2020-01-27 05:30 来源:未知

新平台可在活细胞内评估癌症抑制剂效果

近日,中国科学院广州生物医药与健康研究院研究员许永团队在抗前列腺癌药物研究领域取得新进展,研究成果发表于美国化学会旗下《药物化学杂志》(J. Med. Chem. 2018, 61, 3037-3058)上。

近日,香港大学研究人员研发出新颖的化学蛋白质组学平台,首次能够于活细胞内评估溴结构域抑制剂能否作为癌症等疾病的候选药物。相关论文刊登于《美国化学学会期刊》。

前列腺癌是男性最常见的恶性肿瘤之一,占全球肿瘤发病率第二位。临床上前期主要采用雄激素剥夺疗法治疗前列腺癌,然而几乎所有患者最终都会发展为致命性的去势抵抗型前列腺癌。虽然FDA批准的第二代抗雄激素药物如恩杂鲁胺(Enzalutamide)和阿比特龙(Abiraterone)等对缓解疾病进展具有一定的功效,但患者很快会出现临床耐药。因此,临床上迫切需要治疗前列腺癌耐药的新策略。

溴结构域是存在于多种蛋白中的一类结构模块,在调控人体细胞中基因组的各种过程均扮演着重要角色。若溴结构域对基因组的调控出错,基因表达会出现异常,引致多种癌症及其他疾病。

通过抑制表观遗传靶标BET溴结构域(Bromodomain)进而影响雄激素受体信号通路,是近年来治疗前列腺癌及其耐药的一种潜在新策略。溴结构域是一种表观遗传调控因子,通过识别组蛋白上乙酰化赖氨酸,在转录激活中发挥关键作用,与多种癌症的发生发展相关。2014年,Nature杂志报道了密歇根大学Arul Chinnaiyan和Shaomeng Wang等的研究工作,他们提出BET溴结构域可与雄激素受体直接相互作用,影响雄激素受体下游基因的表达。因此,靶向BET溴结构域代表了治疗前列腺癌的新策略。尽管近年已开发了多个BET抑制剂,但进入临床试验以及用于前列腺癌相关功能研究的化合物仍十分有限。因此,不论在基础研究领域还是在临床应用上,仍然迫切需要结构新颖且具有良好成药性的BET溴结构域抑制剂,以增强人们对BET抑制剂治疗潜力的理解。

研究人员基于一种新化学探针以及最先进的量化蛋白组学技术,研发出一个化学蛋白质组学平台,以评估活细胞中溴结构域抑制剂的特异性。这种探针能够与细胞中多种溴结构域结合,并在特定条件下捕获这些溴结构域,将捕获到的溴结构域进行分离及质谱分析,就能确定所捕获到的是哪些溴结构域。

许永团队长期致力于创新药靶发现与确证和创新药物开发研究。团队前期以前列腺癌耐药等尚未满足的临床需求为导向,以计算生物学、药物分子设计等理论策略为驱动,建立了药物化学、化学生物学、结构生物学等多学科交叉技术平台。在此平台基础上,发展了苯并吲哚酮(Y02224,J. Med. Chem. 2016, 59, 1565-1579)和苯并噁嗪酮(Y08060,ACS Med. Chem. Lett. 2018, 9, 262-267)类BET溴结构域抑制剂。近期,该团队又开发了一类新型苯并[d]异噁唑类BET溴结构域抑制剂,通过分子对接和以复合物晶体结构信息为指导,最终获得了磺酰胺类和苯并咪唑类两类高效的特异性BET溴结构域抑制剂。这些化合物对前列腺癌等表现出良好的体内外抗肿瘤活性。

当接受评估的抑制剂被添加到细胞中后便会与某些溴结构域结合,通过比对有无抑制剂的检测结果,就能识别出与受试抑制剂特异型结合的溴结构域。该研究为新抑制剂作为候选药物进行临床前评估提供了强大平台。

代表性化合物6i和7m与BRD4 的结合Kd值分别为82和81 nM。在针对32个代表性溴结构域蛋白的选择性评价中,化合物6i和7m表现出优越的选择性。在体外,化合物6i和7m可以抑制多种前列腺癌细胞的增殖与克隆形成,同时可有效抑制前列腺癌细胞中AR、AR调控的下游基因以及ERG和MYC等癌基因的表达。在C4-2B异种移植的小鼠前列腺癌肿瘤模型中,化合物6i和7m也显示出良好的肿瘤生长抑制效果。该研究为前列腺癌药物开发提供了一类新的有前景的先导化合物。

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