发现蛋白质乙酰化修饰调节细菌毒力新机制

2020-04-23 20:50 来源:未知

发现蛋白质乙酰化修饰调节细菌毒力新机制

机体天然免疫系统识别和感受来自微生物的各种模式分子,在拮抗病原感染致病中起重要作用。天然免疫的核心是存在于细胞膜上或胞质内的模式识别受体。邵峰实验室于2014年发现Pyrin蛋白可以作为PRR蛋白感受多种不同细菌毒素对机体Rho家族小G蛋白的修饰和失活,进而介导巨噬细胞炎症小体复合物的组装和下游炎性蛋白酶caspase-1的激活,启动抗细菌炎症反应(Xu et al., Nature 2014)。最近,他们在洋葱伯克霍尔德菌(Burkholderia cenocepacia)中鉴定出一个新的六型分泌系统效应蛋白,具有全新的脱氨酶活性,修饰和失活宿主Rho蛋白,该修饰作用的结果同样也导致Pyrin炎症小体的激活和并诱导肺部炎症反应以拮抗细菌感染,报道该研究结果的论文“A Burkholderia Type VI Effector Deamidates Rho GTPases to Activate the Pyrin Inflammasome and Trigger Inflammation”于2016年4月28日在Cell Host and Microbe杂志在线发表。

近日,上海交通大学基础医学院免疫学与微生物学系姚玉峰团队历时3年,发现蛋白质乙酰化修饰能够调控沙门菌在巨噬细胞中的生存与复制,这将为病原菌致病机制的研究提供新的研究方向。

洋葱伯克霍尔德菌一种条件致病的革蓝氏阴性菌,主要感染肺部的巨噬细胞。洋葱伯克霍尔德菌感染健康人一般不会导致严重的疾病,但感染肺囊肿性纤维化病人会导致严重的肺部病变,甚至致死。在临床病人和小鼠感染模型中,洋葱伯克霍尔德菌感染最大的特征是诱导强烈的肺部炎症反应,但其机制一直不明。在细胞水平,洋葱伯克霍尔德菌和很多病原菌一样,感染巨噬细胞会导致Rho家族小G蛋白的失活,肌动蛋白细胞骨架发生紊乱,细胞显示出特征性的形变,这种效应完全依赖于细菌的六型分泌系统,对细菌在巨噬细胞内存活至关重要。利用上述感染诱导的细胞骨架表型,邵峰实验室和英国女王大学的Valvano教授实验室合作,通过细菌转座子遗传筛选,找到一个六型分泌系统的效应蛋白,命名为TecA,细菌缺失编码TecA蛋白的基因后不能诱导巨噬细胞发生特征性细胞骨架变化。邵峰实验室在此前的研究中已发现洋葱伯克霍尔德菌感染巨噬细胞可以诱导Rho家族小G蛋白在一个特定的天冬酰胺残基发生脱胺化修饰。顺着这个线索,他们通过一系列的细胞生物学和生物化学的实验,证明了通过六型分泌系统分泌至宿主细胞内的TecA蛋白对于细菌感染诱导的Rho蛋白脱胺化修饰既是必需的也是充分的。通过序列和生物信息学分析,研究人员发现TecA在其它一些病原细菌中也存在同源蛋白,并且和很多已知的蛋白酶或水解酶类似,TecA家族的蛋白序列中含有一个保守的Cys-His-Asp催化三联体,突变这些催化位点残基都会使得TecA及其同源蛋白蛋白丧失对Rho蛋白的脱胺修饰能力。Rho家族小G蛋白包括RhoA, Rac1和Cdc42三个主要成员,进一步的实验结果表明,TeA对Rac1的脱胺修饰是导致巨噬细胞骨架变化的原因,而其对RhoA蛋白的修饰和失活则介导了细菌感染导致的Pyrin炎症小体的激活。最后,在洋葱伯克霍尔德菌的小鼠感染模型中,邵峰团队研究发现,TecA对Rho蛋白的脱胺化修饰和其诱导的Pyrin炎症小体通路的活化是小鼠发生严重的肺部炎症反应的决定因素,并且这种炎症反应对小鼠能够清除洋葱伯克霍尔德菌感染和提高感染后的存活率也有重要作用。

此项研究成果已形成论文《沙门菌毒力蛋白PhoP的乙酰化修饰调控细菌毒力》,日前发表于国际著名期刊《Plos Pathogens》。

该研究为首次在伯克霍尔德菌属中发现和鉴定六型分泌系统效应蛋白,并且TecA也是首个具有天冬酰胺脱氨酶活性的病原菌效应蛋白。和绝大多数六型分泌系统效应蛋白作用于细菌竞争者不同,TecA是由病原菌分泌到宿主胞至内发挥毒力作用的。另外,本研究也揭示了洋葱伯克霍尔德菌感染诱导肺部炎症反应的分子机制,解决了该细菌和相关疾病研究中遗留了很长时期的一个难题。

无论在发达国家还是发展中国家,沙门菌都是食源性疾病以及腹泻病的主要致病菌。由美国CDC公布的信息显示,仅在美国每年就有40,000例沙门菌病被报道。沙门菌感染最常见的症状是肠热症、急性肠炎,一些血清型还会诱导形成败血症、骨髓炎、脑膜炎等,只以人类为宿主的一些血清型甚至引起无明显症状的系统性疾病。

Valvano教授实验室的博士后Daniel F. Aubert,我所邵峰实验室的博士后徐浩与杨杰凌为本文共同第一作者;NIBS与中国农业大学联合培养博士生史旭炎和高文青也对本工作有重要贡献。本文其它作者还包括我所蛋白质组学中心的李琳和陈涉博士以及Valvano实验室的研究生Fabiana Bisaro。Valvano教授和邵峰博士为本文共同通讯作者,邵峰实验室的研究由科技部973和北京市政府以及美国HHMI资助,在北京生命科学研究所完成。

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